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| | 有望解决转移瘤耐药难题，科学家揭示肿瘤“免疫围墙”形成机制 | |
2021年1月，王广川离开了工作五年的美国耶鲁大学，加入中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）任研究员，开展肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗相关研究。 彼时，他心里带着一个疑问：肿瘤在转移的过程中，会形成独立的转移灶，对应着特定的肿瘤微环境。而这独特的“生态系统”，直接影响着免疫治疗的疗效。这背后的机制是什么？ 依托于分子细胞卓越中心在生命科学前沿基础研究与应用基础研究方面的积淀，王广川一边组建实验室，一边找“帮手”。王广川了解到，陈洛南（现上海交通大学讲席教授）团队在生物信息领域深耕多年，景乃禾（现广州实验室研究员）团队具有基于激光显微切割的转录组测序技术方面的技术优势。一个干湿结合的联合团队很快组建起来。 随着项目稳步推进，他们逐渐搭建起一套新型技术平台——空间CRISPR筛选与激光显微切割介导的转录组测序解析肿瘤免疫微环境（CLIM-TIME）。基于该平台，研究团队首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，新发现的微环境重塑分子则有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。2月12日，这项研究成果发表于《细胞》。  利器在手，迈向高通量空间解析 人体内存在一支精密运作的“护卫队”——免疫系统。它们持续巡逻，识别并清除异常细胞，维系机体稳定。但在一些情况下，这支护卫队会陷入被动，比如遇到肿瘤时。 早在1968年，赫尔斯特罗姆夫妇便发现，淋巴细胞在体外可以有效识别和杀伤肿瘤细胞，但在体内却无法有效阻止肿瘤的进展。这一现象后来被称为赫尔斯特罗姆悖论。 到现在，人们已经明白，影响淋巴细胞发挥作用的除“免疫检查点分子”外的另一个关键原因就是肿瘤微环境。可以说，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”，不仅影响肿瘤转移和发展，也在很大程度上决定着临床疗效。近年来，免疫检查点抑制剂和T细胞疗法等免疫治疗手段为许多肿瘤患者带来了希望。然而，现有免疫疗法在多数实体瘤中的总体响应率仍然有限。 “肿瘤微环境是限制实体瘤免疫疗效的一个关键障碍。”王广川将肿瘤比作犯罪分子，周围正常的细胞是普通民众，免疫T细胞就是警察。肿瘤微环境像一堵无形的围墙，阻挡免疫T细胞“缉拿”肿瘤细胞。此外，即便进入了肿瘤内部，由于各种抑制性因素存在，免疫T细胞也不能有效识别和清除肿瘤细胞。 换言之，肿瘤可以通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，导致免疫治疗疗效受限。 那么，这是如何实现的？ 此前，已经有不少团队开展“点”上的研究。他们从某一个或几个与肿瘤微环境相关的基因着手，推动学界对于免疫治疗与肿瘤微环境之间关系的认知不断提升，部分工作已向临床推进。 王广川和合作者们，则想从更宏观的角度切入。他们将肿瘤微环境视为一个整体，通过探究其形成规律，解析肿瘤微环境导致免疫治疗耐药的机制。 王广川表示：“肿瘤在转移过程中，每一个肿瘤细胞都会形成自己独立的微环境。如果对每个细胞进行不同的基因敲除或者扰动，就可以研究相应的微环境特征，以及微环境与免疫之间的关系。” CLIM-TIME应运而生。该平台集成了空间扰动筛选、免疫荧光染色、转录组测序等技术，无需对所有样本进行单细胞测序，即可实现对肿瘤微环境的高通量空间解析。  有了“利器”，还需要大量的数据支撑。团队在肺癌的肺转移小鼠模型中，共获取3000多个转移灶样本，进行系统的实验分析和验证。 “这项技术的核心在于能够进行高通量分析，可同时解析数百种基因对肿瘤免疫微环境的影响。”王广川说道。 直击源头，攻破免疫屏障 在CLIM-TIME 技术的帮助下，研究团队对391种临床上常见的肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境进行了系统分析，并结合微环境中细胞分布特点、对免疫药物耐受性等不同特点，将肿瘤微环境划分为7种类型。  举例而言，DNA 损伤修复的基因缺失形成的转移瘤微环境中有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而另一种导致Hippo通路中转录激活因子YAP蛋白激活的抑癌基因缺失，则会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗疗效受限。 进一步地，研究团队将目光锁定在“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境上。他们通过多种实验手段发现，这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。 “这些胶原就像蜘蛛织的网，不仅为肿瘤提供支撑，还能‘招募’免疫细胞前来。这些免疫细胞如同被网捕获的猎物，使得这张网越发致密，从而将T细胞阻挡在外。”王广川解释道。 关键在于想办法打破这张网。研究团队筛选发现了一个维持肿瘤微环境“屏障”结构的关键分子——赖氨酸氧化酶样蛋白2（LOXL2）。将LOXL2突变或者敲除后，肿瘤微环境中的胶原沉积显著减少。由此，被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部进行“杀伤”。值得一提的是，研究团队在多种小鼠以及肺转移瘤动物模型中都进行了验证，该策略均增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。 与此同时，团队利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。 “在小鼠肿瘤模型中，我们的预测模型准确率高，超过80%。”陈洛南表示，“未来随着技术进一步向临床落地，可以和影像学和液体活检等诊断方法相结合，提升患者免疫治疗的预后准确度。” “这项工作主要是在动物模型上开展的，我们也希望将来有临床的机会。”王广川补充道，“我们建立的这套技术体系，也可以用于肿瘤微环境相关的其他基础研究。” 以老带新，探索建制化攻关模式 在分子细胞卓越中心副主任许琛琦看来，王广川团队的此项工作也是研究所在科研体制机制改革探索中的一个代表性案例。 近几年，聚焦“抢占科技制高点”这一新时代下的新任务，分子细胞卓越中心积极探索生命科学领域的建制化攻关模式。 2024年，许琛琦牵头成立了“淋巴细胞赋能”攻关团队。团队成员最初只有许琛琦、杨巍维和王广川3位研究员，后来韩硕和赵祥两位青年科研人员也加入进来。他们的研究方向各有侧重，很好地形成了互补。 团队采用“以老带新”的模式，许琛琦和杨巍维两位更有经验的科研人员负责把控大方向，为3位年轻PI提供针对性建议；年轻人活跃的学术思想，也能给“前辈”带来新思路。同时，分子细胞卓越中心也为团队提供了稳定的经费支持。 许琛琦补充：“未来也会适当补充一些新鲜力量，但团队整体不会太大。六十年前由我所和中国科学院有机化学研究所、北京大学合作完成的人工全合成结晶牛胰岛素，最后三方协作阶段的核心团队规模也不大。对生命科学领域的基础研究来说，关键不在人数多少，而在于核心技术突破。” 在瞄准国家重大需求的基础上，分子细胞卓越中心鼓励团队科研人员开展自由探索。目前，“淋巴细胞赋能”攻关团队每周召开一次联合组会，一方面碰撞思维火花，另一方面探讨实验方法和技术，加速各组推进项目。 “目前，3位年轻成员均已成长起来。”许琛琦说道。除了此次进展，韩硕团队开发的“基于邻近标记的抗原扩增技术”，于2025年9月发表于《自然》，赵祥团队也有望在近期发表重要成果。 值得一提的是，这些前沿的基础研究成果，也在向临床迈进。如许琛琦团队正在与君实生物合作开展CAR-T 治疗临床研究，杨巍维团队则正在推进肠息肉（早期肠腺瘤）的代谢干预临床转化。 “我们希望能够走通理论探索到疗法创新以及临床落地的全流程，进而给其他人一些参考经验。”许琛琦同时强调，“对于聚焦基础研究的科研院所来说，核心仍是开展从‘0’到‘1’的探索，‘1’到‘10’则是随着研究推进自然而然发生的。” 目前，分子细胞卓越中心共有包括“淋巴细胞赋能”在内的3个攻关团队。“我们希望每个团队都有比较鲜明的特色，由资深科研人员牵头、年轻人参与，最终形成团队成员共同进步的良好生态。”许琛琦说道。 相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.042 版权声明：凡本网注明“来源：中国科学报、科学网、科学新闻杂志”的所有作品，网站转载，请在正文上方注明来源和作者，且不得对内容作实质性改动；微信公众号、头条号等新媒体平台，转载请联系授权。邮箱：shouquan@stimes.cn。" alt="有望解决转移瘤耐药难题，科学家揭示肿瘤“免疫围墙”形成机制—新闻—科学网" class="hover-scale"> | 作者：孙丹宁 来源：中国科学报 发布时间：2026/2/16 10:47:40 选择字号：小 中 大 | “当科学家”是顾一鸣从小定下的理想。如今，他成长为一位“分子乐高”搭建师。他搭建的是“明星材料”——金属-有机框架（MOFs）多孔材料。“现在，小时候的无数个‘为什么’，终于有了寻找答案的路径。” “2025年MOFs斩获诺贝尔化学奖，让我更加确信，这种结构可调的新材料不该只停留在论文里。”中国科学院大连化学物理研究所（以下简称大连化物所）副研究员顾一鸣说，“在分子筛、活性炭等传统材料的竞争中，我们必须找准差异化优势，让MOFs真正服务于国家重大需求，这才是科研的终极价值。”  顾一鸣在实验室。受访者供图 被“无限设计自由”吸引 MOFs宛如一套精密的乐高积木，金属离子与有机分子自主组装，构筑出孔穴密集、结构规整的纳米骨架。这些排列有序的微观孔道，让MOFs成为兼具识别、吸附与分离功能的“智能分子筛”，在高端工业领域展现出不可替代的潜力。 而在大连化物所读研究生期间的顾一鸣经受了每个科研新手都可能遇到的挫折——同行竞争激烈、论文多次被拒导致毕业延期。关键时刻，导师、大连化物所研究员王树东的点拨令顾一鸣“醍醐灌顶”：“同行能发顶刊，恰恰证明你做的工作站在世界前沿。” 这句话让顾一鸣重拾信心，更让他转变了科研思维：“我不能只为发论文而研究，必须弄清楚这个新结构到底能不能落地应用。” 于是，他坚定地走上应用基础研究与成果转化之路，并被MOFs的“无限设计自由”深深吸引。 “传统吸附材料的性能受限于自身结构，而MOFs就像可自由拼接的分子乐高，我们能通过原子层面设计、裁剪结构，为特定分离需求量身定制解决方案。”顾一鸣说，这种源头创新的可能性，让他决定投身于化工分离与新材料的研究。 从实验室到产业界的“鸿沟”
“成果转化比基础研究更具挑战，从实验室小试到工业放大，每一步都要直面现实难题。”顾一鸣说。 在导师的指引下，顾一鸣开始频繁深入企业一线，与技术员、工程师面对面交流。“每一次对话都是思维的碰撞，让我看到分离技术在工业生产中的广泛需求。企业的痛点就是我们的科研目标。” 从原子调控到孔道设计，从实验室合成到工业放大，顾一鸣带领团队一步步搭建起“DNL-901X”系列MOFs吸附剂体系。“我来自大连化物所DNL0901组，901编号的背后是课题组对我的培养。从‘9011’到‘9018’，每一款吸附剂都经过无数次优化。” 顾一鸣始终坚守一个原则，MOFs的应用必须聚焦传统材料无法破解的难题。“分子筛、活性炭搞不定的高附加值分离领域，才是我们的主攻方向。”基于这一判断，顾一鸣联合大连化物所兄弟团队，重点攻关同位素分离、电子级特气纯化、乙炔精制等核心领域，在碳、氢、惰性气体同位素分离及电子级特气纯化方面取得关键进展。 然而，从实验室到产业界的“鸿沟”远超想象。MOFs从结构设计、放大制备到工程应用，不仅要突破科学与技术瓶颈，还要兼顾成本经济性、行业规范等多重约束。顾一鸣对此深有感触：“写论文可以选取最优实验结果，解决一个问题就能发表；但做应用必须以最差结果为底线——哪怕解决了100个问题，只要有一个环节不达标，产品就无法落地。” 在MOFs吨级生产关键阶段，团队遭遇了腐蚀难题。反应体系的腐蚀性极强，连高耐蚀的哈氏合金都无法承受，而市场上又找不到5立方米的大型玻璃反应釜。“工业现场容不得犹豫，所有人都在等解决方案。”顾一鸣灵机一动，现场简化工艺流程并优化反应条件，成功破解难题。 “那一刻我深刻体会到，敏锐的判断力、全局把控能力和现场解决问题的能力，对成果转化至关重要。”顾一鸣说，“从实验室研究到吨级制备，再到现场放大和应用，亲眼见证自己搭建的‘分子乐高’走向工业端，那种成就感难以言喻。”  顾一鸣。受访者供图 “做成事”是首要原则 如今，顾一鸣与团队正加速推进MOFs材料在核工业、微电子和同位素分离领域的产业化落地。在他看来，科研的价值在于“落地有声”，而产学研深度融合是创新的核心动力。 “扎实的科研基本功是基础，但更重要的是读懂企业的真实需求。”顾一鸣将成果转化总结为两个关键步骤：首先要在交流中精准定位问题、提出可行方案，赢得企业信任；其次要在合作中高效沟通、协同攻关，把共识转化为成果。 “‘做成事’是首要原则，不能被眼前得失束缚。”这是顾一鸣的科研信条，也是他对团队的要求。“基础研究是根，应用需求是魂。国家和企业给我们‘出题’，我们要用专业积累‘解题’，二者相辅相成、不可分割。” 作为导师，顾一鸣延续着王树东的育人理念，格外注重激发学生的科研“原动力”。“兴趣是最好的老师，只有让学生找到真正热爱的方向，才能走得远、走得稳。”在他看来，导师的责任不仅是传授知识，更要引导学生发现自身优势，培养恒心、耐性和乐观心态，让他们成长为能独立应对挑战的科研人才。 对于初入科研领域的学子，顾一鸣给出了真诚的建议：“从兴趣出发选择方向，然后持之以恒。如果感到迷茫，就多走出去——既要参加学术会议，也要与不同领域的研究者交流，思维的火花往往在不经意间点亮新赛道。” 谈及下一步，顾一鸣的目标清晰而坚定：“未来两到三年，我们要实现MOFs材料在核工业和微电子行业的规模化工业应用，依托研究所的学科优势，在新材料与同位素分离技术上实现关键突破。” 顾一鸣坚信，降低成本、提升经济性是MOFs规模化应用的核心。“不久的将来，MOFs将像分子筛一样普及，在化工、核技术、环境治理、微电子制造等多个领域绽放光彩，为国家高质量发展注入新动能。” 版权声明：凡本网注明“来源：中国科学报、科学网、科学新闻杂志”的所有作品，网站转载，请在正文上方注明来源和作者，且不得对内容作实质性改动；微信公众号、头条号等新媒体平台，转载请联系授权。邮箱：shouquan@stimes.cn。" alt="顾一鸣：把“做成事”放在科研首位—新闻—科学网" class="hover-scale"> |
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